盟科医药:挑战抗耐药菌抗生素全球性课题

袁征宇的创业经历是从美国开始的,盟科医药并不是他参与创立的第一家公司,但他在中国和美国的两次创业,都恰巧赶上了两个国家生物技术公司如雨后春笋一般萌发的时期。在美国的时候,时代造就了他的梦想,而回国之后,他成为了下一个风口到来的推动者之一。

盟科医药创始人袁征宇

见证中美医药创业浪潮

上世纪80年代末期,袁征宇公派赴美留学。曾经“上山下乡”的他在出国前尚不知道美国学校有自由选课的制度。在选课指导员的介绍下,袁征宇顺利地从分子动力学改学生物学,并根据自己的兴趣选择从事酶动力学的相关研究,这也成为了日后袁征宇科研和事业的奠基石。

毕业以后的日子波澜不惊,他顺理成章地进入一家跨国药物公司参与酶抑制剂的研发。然而,命运转变的契机悄然而至——包括组合化学、高通量筛选和基因组学研究在内的新药研发技术三大革命,在上世纪90年代接踵发生。

这些变革催生了一大批美国生物技术创新公司的成立。在袁征宇公司所在地的马路对面,即有一家从事组合化学和高通量筛选技术的公司Affymax注册成立。一次偶然的机会他被邀请去Affymax参观,之后便决定投身Affymax的创业团队。当时的场景袁征宇仍历历在目,“创业公司在一幢不大的房子里,比现在国内许多创新公司的楼都要小很多,当时我感受到了强烈的心理落差,以及对未来不确定性的担忧,但还是追随着先进技术去了。”

这一步的迈出,成为了袁征宇创业的前奏。这次经历让他彻底抛弃原来想谋一份稳定职业的想法,亦让他接触到了当时最先进的技术思潮。2年后,Affymax被跨国公司葛兰素收购。袁征宇与原Affymax老板Eric Gordon一起创立了新公司Vicuron。袁征宇说:“我想尽快把新药研发技术变成能够拯救患者生命的新药,这样才能让技术变革的意义彰显出来。”

根据过去创始团队的研发经验,新公司决定将酶动力学与组合化学技术结合来开发新药,而这方面最直接的就是开发新的抗生素。袁征宇的第一次创业收获了成功:公司1995年正式注册成立,2000年上市,到2005年就把两个新药推到了申报NDA前的阶段;之后,新公司Vicuron被辉瑞以19亿美元的高价收购,同时竞价的还有葛兰素公司。

辉瑞当时从Vicuron获得的两个新药,一个是抗真菌药阿尼芬净,很快顺利获批上市,另一个是治疗细菌感染的达巴万星,命运则历经坎坷。由于种种原因,达巴万星被辉瑞束之高阁,5年后以1700万美元的低价被卖给了专门为接受此药而成立的生物制药公司Durada。

之后剧情发生了翻转。袁征宇说:“Durada收购这个产品后补了一些临床试验,结果再次申报时,FDA一反以往的态度,不但接纳了这个产品,还同意加速审批,这个时候马上就有人出价6.8亿美元,再次收购了这个药物,最终该药于2014年5月正式获批上市。”

不过,得知达巴万星坎坷经历的时候,袁征宇已经在中国创业了7年。

其实,在Vicuron被收购之后,袁征宇曾经打算再一次复制Vicuron的模式。但彼时的美国,新药研发的费用已经十分昂贵。一次和投资人对话时,投资人问他需要多少钱,他说:“2500万美元,大约两年半的时间会有新药可以进入Ⅰ期临床。”投资人又问新化合物的市场价值是多少,他的回答是“1700万~2000万美元”。于投资人而言,显然这是亏本的生意。

袁征宇意识到,此时需要离开美国去寻找另一片适合开拓事业的土地。他的新选择就是中国。而这次创业,他又成为中国最早出发的一批新药研发探路者之一。

早期在中国的创业者,艰辛是毋庸置疑的。“2007年刚回国融资的时候,只有两家资本认同盟科的新药研发模式,最终只有陈乐宗先生的晨兴资本给了我们第一笔融资。”袁征宇亲历了反差巨大的中美两国创业体验。之前他所在的Vicuron,被收购前获得了8轮共2.3亿美元的融资,他没想到在中国一开始融资竟会这么难。

所幸这样艰难的时期并没有持续太久。几年之后,大批生物医药领域的海归科学家回国,新的一波创业潮又在中国兴起,盟科后面两轮的融资变得相对容易,去年刚刚完成了5500万美元的C轮融资。袁征宇说:“2010年以后国内的大环境改变了很多,而早别人一步创业经历了一些苦难,也让我们占领了融资和市场的先机。”

利基战略:研发抗耐药菌抗生素

新公司的研发方向依旧是抗生素,只是这次袁征宇选择了更细分的领域:抗耐药菌抗生素的研发。“耐药细菌的防治已经成为一个全球性的挑战,盟科现在一边在针对耐药菌开发新的抗生素,一边通过化学结构的改造降低已经上市品种的副作用。”

目前研发进度最快的产品MRX-I已于去年进入Ⅲ期临床,适应症是复杂性皮肤软组织感染。这个项目是对世界性难题的挑战,也是一个全球性课题——去除利奈唑胺的骨髓毒性。

利奈唑胺是针对革兰氏阳性耐药细菌的新型抗生素,但其骨髓抑制的副作用严重限制了产品的使用,曾有人尝试使用利奈唑胺治疗多重耐药的肺结核,疗效不错,但整个疗程需要服药6个月,很多病人用药8周后就出现了严重的副作用,包括骨髓抑制、失明、肢体活动受限等,但并没有合适的药物可以替代治疗。

挑战这个课题的公司很多,但大多数在Ⅰ期临床的时候就宣告失败。而盟科设计的分子却能够往前推进。“估计我们公司的运气比较好,这个项目立题的时间晚反而先出成果,更早开始的针对革兰氏阴性耐药菌的研究,一直做到2010年,才取得了一些进展。”袁征宇笑言,略带调侃。

事实上,这是多年经验积累的结果。袁征宇在讲述中提到了精准手术刀式的分子改造技术。在分子改造的过程中,他的团队查阅了大量的文献,也吸取了别人失败的教训,终于找到正确的结构修饰方向,在不影响疗效的前提下降低了药品的副作用。

盟科团队集体活动,在青岛啤酒厂参观。

预计到今年年底,MRX-I的Ⅲ期临床研究就会全部完成,如今项目还在为加快入组进度而努力。袁征宇希望有更多患者理解临床试验的意义,在谈知情同意书的时候能够对医生多一分信任,虽然中国的临床试验项目越来越多,但是患者参与临床的积极性还需要提高。

盟科将类似的研究方法也拓展到了抗革兰氏阴性菌抗生素的开发上。过去这类抗生素存在较严重的肾毒性。开发安全性较高的抗革兰氏阴性菌抗生素成为盟科的下一步目标。目前公司研发管线中已经有一个产品进入准备IND申报阶段。

对药审改革充满信心

下一步,袁征宇期待公司的产品能在中美两国同步上市,这是他在回国之前就设定好的目标。

早些年,盟科采用的是在中美两地同步开展临床研究的策略,所以MRX-I在美国的Ⅱ期临床研究也已经结束。但袁征宇认为这个过程还是太曲折了,他十分期待中美两国的临床试验数据能够实现互认,那么产品线中的其他几个品种就可以开展由中国发起的多中心临床研究。

“过去拿着国际多中心的数据很难直接在中国获得新药证书,因此跨国公司的抗生素在中国上市一般要比国外晚7年,这时候专利保护的期限已经所剩无几。国际通行的做法是,在证明没有人种用药差异的前提下,可以把国际多中心试验的数据合并进行统计分析,从而判断一个药是否安全有效。希望今后中国的药品审评也可以接纳这样的分析方法。”

而提到这几年盟科在中国申报新药的经历,可以用“过程是曲折的,前途是光明的”来概括。2009年MRX-I首次在国内申请IND,花费了总计404天的时间,比美国慢了很多,但仍然比国内同一时期的情况要快。“当时我们按照FDA的标准准备研究资料,很多研究已经超出了CDE的要求,因此我们递交的申报文件得到了CDE审评专家的好评。”袁征宇对中国的药审改革充满信心,他认为虽然国内的审评经验还有欠缺,但科学的审评态度没有改变。

袁征宇本人也在为中国的新药研发做一些推动性的工作。他一直在借鉴美国法规的相关要求,在Ⅰ期临床阶段对新药开展了全面的探索性研究,并引进了国外新的试验方法,例如开展新药的心脏毒性试验,利用同位素示踪法了解化合物的药代动力学特点。国内在这方面还没有形成固定的研究模式,他亲自找到华山医院的专家说服他们开展这方面的研究。

“看未来趋势时总是要赌一把”

对于今后的打算,袁征宇还是考虑从患者获益的角度出发,评判新药上市以后盟科是否要亲自参与药品的销售,以及新药未来要往哪些方面继续拓展适应症。他说:“今后可能会涉及多重耐药菌感染肺结核的治疗研究,这类疾病给药和跟踪的时间比较长,需要更多的资金支持。此外还会向肺炎、骨髓炎或者心肌内膜炎等疾病方向拓展,这些疾病临床上暂时还没有特效药,因为感染的位置特殊,患者的病情经常反复,而长期用药又导致副作用凸显,这方面的临床需求还是比较急切的。”

“如今做抗生素研发,不会再有青霉素被发现时的轰动场景出现,但如果我们都不研发新的抗生素,那耐药菌的威胁就会和抗生素诞生之前细菌对人类的威胁一样可怕。”这是盟科医药总裁兼首席执行官袁征宇发自肺腑的感慨,他呼吁更多的人重视抗生素的研发。

“感染在中国经常被归类于是患者自身疾病发展到终末期的并发症,认为此时病人的临床终点已无法改变,事实上,如果有合适的抗生素可用,部分患者的生命还是能够得以挽救的。”

对于未来,盟科和袁征宇都在下一把很大的赌注。“过去的经历告诉我,看未来趋势时总是要赌一把,现在各大药企都不再对抗生素研发投入大量资源,而抗生素在临床上的需求又确实存在,这就意味着盟科的机会来了。”袁征宇坚信,这次创业会再取得胜利。

摘自:2017-06-19 肆零肆期 研发客

撰文 | 施樱子

Shi.Yingzi@PharmaDJ.com

责编 | 姚嘉

Yao.Jia@PharmaDJ.com