项目进展

“盟科相信contezolid 和contezolid acefosamil(MRX-1和MRX-4)代表了新一代的更安全的抗菌药”

Novel Antibacterial Drugs

Novel Antibacterial Drugs Discovery IND-Enabling Phase 1 Phase 2 Phase 3
MRX-I: Gram-Positive(oral ,US/China)
MRX-I: Gram-Positive(oral ,US/China)
MRX-4: Gram-Positive,(iv,MRSA, VRE)
MRX-4: Gram-Positive,(iv,MRSA, VRE)
MRX-8: Polymyxin with Improved safety profile
MRX-8: Polymyxin with Improved safety profile

 

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临床候选药物

Contezolid (MRX-1)和Contezolid Acefosamil (MRX-4): 治疗革兰氏阳性菌感染更安全的口服/针剂抗菌药

Contezolid (MRX-1)和它的水溶性前体药物MRX-4是盟科自主开发的新一代噁唑烷酮类抗菌药,对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)在内的多重耐药革兰氏阳性菌有效。与同类“重磅炸弹”级抗菌药利奈唑胺(斯沃)相比,Contezolid被证实具有相当的临床疗效,但提高了对骨髓抑制和单胺氧化酶抑制的安全性。

盟科目前正在中国进行口服contezolid/针剂contezolid acefosamil的开发,目的是尽快获批并加快其全球商业化进度。Contezolid预计在2018年完成III期临床研究,在美国已完成Contezolid acefosamil 的一期临床研究,并预计在2018年度第一季度进一步进行二期临床试验。

Contezolid:出色临床表现支持

Contezolid开发潜力在已完成的两个I期临床,两个II期临床试验中得到证明,并且已经启动针对严重皮肤病患者及软组织感染的III期临床试验。

中国临床III期试验 :进行中。 Contezolid针对复杂性皮肤及软组织感染的关键性注册研究于2016年启动。这一正在进行的临床研究对比800mg的contezolid和600mg的利奈唑胺(斯沃),用于支持在中国的新药上市申请。预计该研究将与2018年底前完成。

中国临床II期试验 已完成。 第一个临床II期试验是一个29个临床试验中心开展的针对复杂性皮肤和软组织感染的随机双盲对照试验。该研究共入组了216名患者,接受了一天两次600毫克或800毫克contezolid,或600毫克利奈唑胺的治疗,治疗时间最长为14天。在临床可评估的患者中,疗程后访视点(TOC),MRX-I 800毫克治疗组的临床治愈率(96.5%)和利奈唑胺治疗组的临床治愈率(95.5%)相当。受试者对contezolid的两种治疗剂量均表现了较好的安全性和耐受性。整个临床试验过程中未出现与药物相关的严重不良反应(SAEs)。在治疗超过10天患者中,30%服用利奈唑胺的患者出现了>30%的血小板下降,而服用contezolid的患者没有一例出现这一现象,显示了显著的对血液学影响的优势。血小板减少的临床意义,被认为是骨髓抑制的典型表现,也被称为骨髓毒性。

美国临床II期试验已完成。 第二临床II期试验是一个在美国6个临床试验中心开展的针对急性皮肤和软组织感染(ABSSSI)的随机双盲对照试验。患者接受了一天两次800毫克口服contezolid(80例)或600毫克口服利奈唑胺(40例)治疗,治疗时间最长为10天,及28天观察。在目标治疗患者组中,临床反应早期评估为临床响应的患者比例在contezolid组(90.0%)和利奈唑胺组(87.5%)相当。治疗相关的副作用在contezolid组(58.8%)和利奈唑胺组(55.0%)相似,药物相关的副作用同样也类似(分别是31.3%和32.5%)。

中国和澳大利亚的临床I期试验已完成。 在中国和澳大利亚完成的两个I期试验都显示,contezolid在健康受试者者中,在所有剂量下都有很好的耐受,包括在澳大利亚试验中与利奈唑胺(斯沃)头对头对比的28天连续给药试验中,MRX-I组没有显示任何骨髓抑制毒性,说明contezolid比利奈唑胺具有更低的骨髓抑制毒性。

临床前研究 证实contezolid比目前噁唑烷酮类标准治疗药物利奈唑胺具有更低的对血液学的影响。而且,contezolid在临床前研究中也显示了更低的单胺氧化酶抑制作用。

Contezolid:可能成为同类最优的新一代产品

Contezolid和contezolid acefosamil是针对革兰氏阳性菌具有出色抗菌活性,并且更加安全的新一代噁唑烷酮类抗菌药。每个产品满足当前对于治疗MRSA感染口服药物的临床需求,与传统院内治疗只能注射给药或同类具有骨髓抑制毒性的抗生素(如目前的治疗标准利奈唑胺)相比,可成为临床治疗的理想选择。

  • 安全性优势:Contezolid /contezolid acefosamil将成为需要超过10天抗感染治疗的噁唑烷酮类抗菌药。包括已有骨髓抑制的MRSA和VRE患者,这些重要的患者人群将包括化疗病人,那些缺乏血小板、白细胞或红细胞计数,和曾有骨髓抑制的患者以及那些无征兆地会产生骨髓抑制的风险的。更低的单胺氧化酶抑制作用(利奈唑胺的患者常见的中枢神经系统药物的使用限制)将提供额外的安全性优势。通过最少地减少血液学检查和更低的副作用,为Contezolid /contezolid acefosamil提供了独特的药物经济学优势,超越替代治疗药物,如利奈唑胺(Zyvox®)。

  • 便利的口服药物:Contezolid /contezolid acefosamil正在开发为口服制剂,为治疗MRSA和其他革兰氏阳性菌感染提供了避免住院或院外注射抗菌药治疗(OPAT)的优势。另外,静脉制剂正在开发为住院治疗使用的前药contezolid acefosamil。

噁唑烷酮类抗菌药

噁唑烷酮类抗菌药因为对所有目标的细菌都有较低的耐药性趋势而脱颖而出,这在临床上已经使用了超过14年的噁唑烷酮类抗菌药利奈唑胺(斯沃)的广泛调查数据中得到了证明。

不过,这类抗菌药也有着比较严重的副作用,包括骨髓抑制毒性,也被称为骨髓抑制。这一点导致斯沃批准的治疗时间只有14天及28天(应对严重VRE感染)。而且,噁唑烷酮类抗菌药治疗14天后,还必需进行繁琐的日常血细胞计数检查。

除此之外,噁唑烷酮类抗菌药的单胺氧化酶抑制作用(MAOI)也是一个问题,因为这有可能会造成药物的相互作用,以及对中枢神经系统和血压造成影响。尽管各方还在争论由MAOI引起的毒性(血清素综合征)并不像骨髓抑制毒性那么严重,但其仍然是噁唑烷酮类抗菌药治疗阶段比较关注的问题。 因为这一毒性对于某些中枢神经系统紊乱或患有抑郁症的病人有严重影响,需要与血清素激活药物(SSRI或MAOI)共同使用。

临床前候选药物

MRX-8: 针对革兰氏阴性菌感染同类最佳的多粘菌素类抗菌药

多粘菌素是一类以粘菌素(多粘菌素E)和多粘菌素B为代表的天然来源的抗菌药,主要用于临床多重耐药阴性菌感染,但较高的的肾毒性相关不良反应严重限制了此药的临床应用,它的发病率可高达60%。这种不良反应是由于多粘菌素的阳离子和肾脏管状细胞结合造成药物的不断积累,从而使得细胞凋亡和肾功能损伤,导致细胞凋亡和急性肾损伤,包括器官衰竭。

通过结构毒理和生物化学方面的研究,盟科团队设计出新型的多粘菌素类化合物,很好的降低了用药时对肾脏的损伤,同时保持了该类化合物的各项药学特性,如对严重阴性菌感染的具有较高的杀菌活性。IND候选药物MRX-8已经被选定,IND申报流程已经启动。盟科相信MRX-8代表一类更安全的多粘菌素类,有望使这类药物成为治疗革兰氏阴性菌感染的首选药和抗革兰氏阴性菌感染的最前沿,对现有抗生素的处理不当。;