抗生素耐药性

抗生素的发现是人类历史上最伟大的发明之一，拯救了无数生命，并使人均寿命显著延长。但是，随着细菌对抗生素耐药性的不断涌现，临床上对细菌感染的治疗越来越棘手，甚至面临缺乏有效治疗手段的局面。

细菌耐药性已成为一个全球问题。2014年4月30日，世界卫生组织发布报告称，抗生素耐药性细菌正蔓延至全球各地。2015年英国Jim O’Neill发表的《全球抗菌药物耐药回顾》估计，如果不采取措施，到2050年，全球每年因细菌耐药性死亡的人数可能超过一千万，中国每年将有100万人因此死亡。2016年中国政府发布了《遏制细菌耐药性国家行动计划》，将批准抗耐药菌新药作为2020年完成的首要目标。美国卫生与人力资源服务部（HHS）2020年发布了第二版《抗菌药耐药应对国家行动计划》，具体的实施目标包括在2022年前推进10种以上具有创新价值的细菌感染治疗手段，并在2025年前实现3个以上抗菌新药进入NDA申报阶段。

多重耐药性（Multi-drug resistant，MDR）革兰阳性菌问题日益严重，包括耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）等，寻找对多药耐药革兰阳性菌的有效治疗药物是当今抗感染药物研究的热点之一。其中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是临床最为常见的重要耐药菌之一，可导致危及生命的严重感染。据2008年流行病学统计，美国每年因MRSA感染导致死亡的患者数相当于艾滋病、结核病和病毒性肝炎的总和。2018年欧洲疾病防控中心的研究也显示，MRSA是欧洲感染人数和死亡人数第二大的耐药菌。中国耐药监测网CHINET显示近年来，我国MRSA临床检出率一直维持在30%以上，而三级医院检出率最高可达60%以上。中华医学会发布的《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》提到，MRSA感染的流行是一个严重的临床医学及公共卫生问题，我国是MRSA流行较高地区，防治形势十分严峻。MRSA感染者的死亡率比非耐药细菌感染者的死亡率高出64%，被世界卫生组织列为十分严重的耐药细菌。

多重耐药性革兰阴性菌（MDR-GNB）主要分为耐碳青霉烯肠杆菌（CRE），耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）。MDR-GNB可引起肺部（肺炎）、泌尿道、皮肤、伤口或血液感染等，其引起感染的死亡率显著高于非耐药革兰阴性细菌引起的同种感染。中国耐药监测网CHINET显示近年来，我国CRE整体耐药率呈明显上升趋势，尤其是耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌在2015~2021年的耐药率从14.4%升高至24.4%；2015~2021年间，CRPA和CRAB耐药率分别在18.9%~30.7%和65.7%~79.0%之间波动。因此，MDR-GNB感染已对全球公共卫生健康造成重大威胁。

2017年，世界卫生组织发布了一份列有12种多药耐药“超级细菌”的清单，呼吁全球开发临床急需的针对上述威胁全球公共卫生健康的“超级细菌”的新型抗生素。